Nouvelles de Manille

Le vingtième International Leprosy Congress s’est tenu à Manille (Philippines) du 11 au 13 septembre 2019.

Dans les semaines qui viennent, cette page sera régulièrement alimentée par des informations recueillies par les membres de l’ALLF présents lors de cette importante manifestation.

A très bientôt, donc ! (15/09/2019)

Une étude chez la souris en faveur de l’administration prophylactique de plusieurs doses d’antibiotiques plutôt que d’une seule

L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité de différents protocoles de prophylaxie post-exposition chez des souris immunodéprimées athymiques. Dans la première étude, des lots de souris ont reçu, deux mois après l’inoculation de BH, différentes prises uniques d’antibiotique(s): une dose de rifampicine (RMP), une dose de ROM, une dose de l’association rifapentine/minocycline/moxifloxacine (MOXI). Des prélèvements à la recherche de bacilles viables chez les souris ont été effectués à 2, 4 et 6 mois en utilisant une technique PCR particulièrement sensible (RLEP PCR). Dans une seconde étude, les mêmes composés étaient administrés 1 jour, 1 mois ou 2 mois après l’inoculation. Dans une troisième étude, les souris recevaient 3 doses mensuelles de différentes associations antibiotiques (RMP + MOXI, RMP + clarithromycine, rifapentine + MOXI, rifapentine + clarithromycine ).

Les résultats montraient clairement une plus grande efficacité des schémas comportant une répétition des prises antibiotiques. Ceci suggère que des schémas prophylactiques comportant plusieurs doses médicamenteuses pourraient être indiqués chez des contacts hautement susceptibles, comme les contacts familiaux domiciliaires dont on sait qu’ils répondent moins bien à la RMP en DU.

(A.Mahé, le 11/01/2020)

O-292.THE EFFICACY OF DIFFERENT CHEMOPROPHYLAXIS REGIMENS IN A HIGHLY SUSCEPTIBLE SUBCLINICAL MODEL OF LEPROSY. S.M. Lenz, J.H. Collins, N.A. Ray, A.T. Deming, R. Lahiri, D.A. Hagge, and L.B. Adams 

BCG + RMP DU en prophylaxie : des résultats décevants

Les résultats du projet très attendu MALTALEP ont été présentés en avant-première. Rappelons que ce projet visait à tester l’effet préventif d’une dose unique (DU) de rifampicine (RMP) lorsqu’associée à une vaccination contemporaine par le BCG, vaccin connu de longue date comme ayant un certain effet préventif propre si pratiqué dans la petite enfance, effet de plus apparemment additif à la prise de RMP en DU lors du projet COLEP.  Une étude brésilienne plus ancienne avait de plus suggéré un effet protecteur du BCG lorsqu’effectué chez des contacts proches de cas de lèpre récemment diagnostiqués, avec cependant une survenue étonnamment précoce (dans les 10 premiers mois) des cas non évités.

L’étude consistait donc ici en la comparaison de deux procédures chez des contacts domiciliaires (n = 14.988) de nouveaux cas de lèpre (n = 1.552) : vaccination par BCG seule vs vaccination par BCG complétée par une prise de RMP DU administrée 8 à 12 semaines après la vaccination.

Au final, le nombre de nouveaux cas de lèpre n’était pas significativement différent entre les deux groupes à 1 an et à 2 ans. Encore une fois, les nouveaux cas de lèpre semblaient plus de type PB dans le bras BCG seul, et étaient volontiers de survenue précoce (diagnostic pour 34% d’entre eux entre 8 et 12 semaines après la vaccination). Il est à noter que certains de ces cas précoces présentaient une atteinte névritique.

En définitive, cet essai apparaît plutôt décevant. Bien sûr, on peut toujours évoquer un certain effet préventif du BCG, cependant plutôt ambigu puisque semblant s’accompagner, d’une façon confirmée par rapport à l’étude brésilienne, d’une augmentation précoce du nombre de cas PB (par stimulation de lymphocytes T-helper 1 ?), parfois sur un mode névritique potentiellement délétère. Les auteurs suggèrent de tester l’administration plus précoce de RMP après la vaccination, l’administration simultanée ou précédant le BCG étant exclue pour des raisons bactériologiques, la RMP inhibant le BCG qui est un vaccin vivant.

(A. Mahé, le 31/12/2019)

0-O16. EFFECTIVENESS OF SINGLE DOSE RIFAMPICIN GIVEN AFTER BCG VACCINATION IN PREVENTING LEPROSY IN CLOSE CONTACTS OF PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED LEPROSY: A CLUSTER RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL 
R.A. Richardus, K. Alam, K. Kundu, J. Chandra Roy, T. Jafar, A.S. Chowdhury, D. Kahn, D. Nieboer, R. Faber, C. R. Butlin, A. Geluk and J.H. Richardus   
Manille (centre ville)

Le méthotrexate : dans les réactions de type 1 également ?

Le méthotrexate était décidément à l’honneur à Manille, puisque non seulement le protocole d’une étude randomisée visant à déterminer son efficacité dans les réactions de type 2 a été présenté (voir précédemment), mais, en outre, les résultats d’une étude ouverte où ce composé a été utilisé lors de réactions de type cette fois 1 (reverse reaction) ont fait l’objet d’une communication orale.

Trente patients présentant une réaction de type 1 traitée depuis moins de 6 mois par une corticothérapie orale ont été randomisés en deux groupes : un groupe ne recevant qu’une corticothérapie orale décroissante sur 24 semaines selon un schéma classique, l’autre groupe recevant du méthotrexate hebdomadaire (5 à 7,5 mg par semaine) associé à une corticothérapie orale à posologie réduite et rapidement décroissante (sur 4 semaines). A 6 mois, les résultats étaient en faveur d’une efficacité plus rapide dans le groupe méthotrexate. Les données présentées ne permettaient pas d’évaluer le risque de rechute.

Il est à signaler que l’efficacité du méthotrexate dans les réactions de type 1 a déjà fait l’objet de publications précédentes (Clin Infect Dis. 2007 Jul 1;45(1):e7-9. Methotrexate treatment for type 1 (reversal) leprosy reactions. Biosca G, Casallo S, López-Vélez R).

Au final, il reste de nombreuses inconnues entourant l’usage de ce médicament au cours de la lèpre (dose hebdomadaire optimale, qui semblait ici inhabituellement basse par rapport aux indications classiques de ce composé ? Efficacité lors des réactions chroniques ? Gestion de ce traitement potentiellement toxique sur le terrain ? Place dans la stratégie de prise en charge des réactions de type 2 ? De type 1 ?…), mais, d’ores et déjà, les données disponibles nous semblent suffisantes pour proposer ce composé lors de situations difficiles (comme, par exemple, la corticodépendance à fortes doses de réactions chroniques).

(A. Mahé, le 26/12/2019)

O-011. A RANDOMIZED CONTROLLED ASSESSOR-BLINDED TRIAL OF METHOTREXATE COMPARED TO PREDNISONE IN THE MANAGEMENT OF HANSEN’S DISEASE PATIENTS WITH TYPE 1 REACTION IN A TERTIARY GOVERNMENT HOSPITAL. P.O. Ramirez, L.L. Laconico-Tumalad, M.A. Lavadia 

L’étude de foyers hyperendémiques de lèpre est porteuse d’enseignements

Une étude a porté sur une île précédemment site d’une ancienne léproserie (en Nouvelle-Calédonie), île où l’incidence de la lèpre atteint 16/10.000. L’ensemble des habitants de cette île (843 habitants) a été ciblé pour réaliser un examen clinique ainsi que des prélèvements cutanéo-muqueux (PCR sur lobes des oreilles, mucus nasal) et sanguins (sérologie PGL-1). Sur les 621 personnes ayant finalement pu être incluses, 8 cas probables de lèpre active ont été identifiés (dont 5 chez des sujets de moins de 18 ans). La prise en compte de l’ensemble des résultats biologiques et cliniques (positivité sérologie PGL-1, PCR positive, cas de lèpre déjà connus ou dépistés) suggérait que 25% de la population étudiée avait eu un contact avéré avec le BH. Des prélèvements effectués au nveau de réservoirs environnementaux potentiels (cimetière d’anciens lépreux,…) étaient négatifs.

L’étude de foyers hyperendémiques de lèpre tels que celui-ci, outre l’intérêt pratique évident en termes de dépistage de la maladie dans de tels contextes, lesquels ne sont pas exceptionnels, est potentiellement porteuse de renseignements importants sur la transmission de la maladie.

(A. Mahé, le 22/12/2019)

O-200. Leprosy screening campaign on Belep island (New-Caledonia). V. Baron, C. Forfait, E. Cambau, E. Klement, JB.Gaumery, A. Pfannstiel, J. Colot, C. Cazorla, B. Cauchoix, JP. Grangeon 
Manille, centre ville

Mal perforant plantaire : une bonne semelle + une bonne chaussure = une bonne cicatrisation !

Les progrès de la technique, les semelles, les fabrications en CAD, l’analyse de la marche profitent aux malades dans les centres de références évolués et bénéficiant de ces techniques. Une étude convaincante, portant sur des chaussures adaptées basées sur une semelle moulée sur le pied du malade, ainsi que cela est pratiqué dans de nombreux centres, a été présentée. Une bonne semelle, une bonne chaussure égalent une bonne cicatrisation, cela fait un peu slogan publicitaire, mais c’est cohérent !

(M.Y. Grauwin, 21/12/2019)

 0-129. Outcome study of podiatric appliances to heal plantar ulcer and to prevent recurrence. Santosh kumar Singh, Rajni Kant Singh, Lal Babu Singh, Fulchand Mahto 

La chimioprophylaxie : un nouvel outil pour le contrôle de la lèpre

P. Steinmann a présenté une intéressante synthèse sur la prophylaxie médicamenteuse de la lèpre. Les données les plus convaincantes concernant l’efficacité de ce type de mesure proviennent de l’étude COLEP laquelle, on le rappelle, a démontré une baisse de l’incidence de la lèpre de l’ordre de 57% dans l’entourage élargi de cas de lèpre ayant reçu une dose unique de rifampicine (Single Dose Rifampicin, SDR) (https://www.bmj.com/content/bmj/336/7647/761.full.pdf). Sur le long terme, il apparaît maintenant clairement que l’effet positif n’a porté que sur les 2 premières années, les courbes d’incidence des zones « traitement »  et « témoin » se rejoignant après 4 ans, cependant sans « rattrapage » des cas évités (https://www.lepra.org.uk/platforms/lepra/files/lr/Sept12/292.pdf).

Cependant, malgré l’avancée indiscutable que représente cette étude, beaucoup d’interrogations persistent. Il était ainsi manifeste que l’effet prophylactique était d’autant plus important que le sujet traité était géographiquement et génétiquement éloigné du cas index, ce qui étaye encore la notion que les contacts domiciliaires, surtout s’ils sont familiaux, sont les plus à risque de maladie. Pour (en particulier) cette raison, d’autres protocoles prophylactiques sont en cours d’étude : citons les projets PEOPLE (SDR administré à différentes catégories de contacts), PEP4LP, MALTALEP (BCG + SDR vs BCG seul), PEP++ (trois administrations à un mois d’intervalle combinant la RMP à divers composés : clarithromycine, moxifloxacine).

(A. Mahé, 01/12/2019)

Réactions, douleur neuropathique : le point en 2019

Une intéressante conférence plénière s’est tenue sur ces sujets étroitement liés.

En ce qui concerne les réactions, on prend acte de la publication par l’OMS de recommandations pour la prise en charge de ces états (https://www.who.int/lep/research/Reactions.pdf), mais, de prime abord, les choses semblent n’avoir guère évolué… Cependant, est-ce encore pour longtemps ? Un frémissement de la recherche semble en effet palpable.

A propos des réactions de type 1, les recommandations fondamentales ont été rappelées (D. Lockwood) : intérêt d’un dépistage précoce des réactions par formation des soignants et éducation des patients, place toujours prépondérante des corticoïdes administrés par voie orale, avec une relative standardisation de la posologie (30-40 mg/j) et de la durée disposant du meilleur rapport bénéfices/risques (20 semaines), absence d’intérêt d’un traitement préventif chez les sujets asymptomatiques, place encore réduite des alternatives thérapeutiques aux corticoïdes (ciclosporine, azathioprine).

En ce qui concerne les réactions de type 2, un constat voisin a tout d’abord été effectué (J. Darlong). Tout bien considéré, l’échelle de gravité (« ENL severity scale ») développée via ENLlist n’a guère d’intérêt que pour guider de façon standardisée le suivi des patients traités, tout particulièrement si c’est dans le cadre d’essais thérapeutiques. La morbidité considérable d’une corticothérapie orale prolongée lors des ENL chroniques et/ou récidivants, qui sont des situations non exceptionnelles, rend en fait particulièrement cruciales de nouvelles alternatives thérapeutiques, les solutions actuelles (thalidomide, clofazimine à forte dose, pentoxifylline, anti-TNF…) ayant montré leurs limites. En définitive, on ne peut clore ce chapitre sur l’ENL sans citer les espoirs raisonnables reposant sur certains nouveaux composés  prometteurs : inhibiteurs sélectifs de phophodiestérase 4 éventuellement, aux résultats encore extrêmement préliminaires, mais surtout méthotrexate, dont le coût bas et la relative facilité d’emploi en font un candidat alternatif sérieux, d’ores et déjà lors de la prise en charge de cas difficiles, mais surtout lors d’essais thérapeutiques dont on attend avec impatience les résultats…

Pour ce qui est de la douleur neuropathique (A. Rice), qui peut d’ailleurs être présente qu’il y ait ou non réaction, la reconnaissance en séance plénière de ce paramètre représente déjà une avancée indiscutable. Cependant, ceci n’est peut-être pas encore assez pris en compte lors des soins de chaque patient potentiellement concerné, du fait d‘une certaine tendance historique à la négligence de la douleur en tant que telle. Il convient de combattre cette inertie. En effet, en dehors des douleurs réactionnelles dont le traitement est avant tout étiologique, de nombreuses solutions médicamenteuses spécifiques sont disponibles (duloxétine, amitriptylline, gabapentine et prégabaline, capsaïcine en topique…).

(A. Mahé, 15/11/2019)

Manille « by night »

Le méthotrexate dans l’ENL, une solution d’avenir ?

(MY Grauwin)

La prednisolone/prednisone est utilisée par tous les experts, notamment celle qui fait office de grande spécialiste de la réaction de type 2, Diana Lockwood et son groupe ENLIST (à noter que la posologie est souvent exprimée en dose fixe (« 40 mg/j »), alors qu’il serait plus logique de l’exprimer en mg/kg…). Toutefois, ce composé à d’importantes limites, en particulier lors des formes chroniques ou récidivantes d’ENL du fait des effets secondaires parfois gravissimes en rapport avec une corticothérapie orale prolongée. Un certain nombre de composés ont été testés en association ou en comparaison avec la prednisolone (pentoxifylline, clofazimine, cyclosporine et thalidomide notamment), avec parfois un réel intérêt (thalidomide, pentoxifylline), mais qui ne résolvent pas tous les problèmes ni toutes les situations (en particulier pour la thalidomide : neurotoxicité, malformations si grossesse, phlébites, AVC, passage par le sperme…). Le méthotrexate parait une nouvelle solution intéressante, qui pourrait être fiable pour un coût modique (peu d’effets secondaires à cette dose, peut être pris longtemps…).

ELNLIST a présenté la méthodologie d’un essai qui démarre prochainement, aucun malade n’ayant encore été inclus. L’essai comparera le méthotrexate 15-20mg/semaine/48 semaines + prednisolone 40mg/20 semaines, à la prednisolone seule 40mg/20 semaines.

ÉTUDE DU MÉTHOTREXATE ET DE LA PREDNISOLONE DANS LE LEPROSUM D'ERYTHÈME NODOSUM: UN PROTOCOLE D'ESSAI CLINIQUE RANDOMISÉB. de Barros1 *, SM Lambert1,2, BJ Rozario3, Ventes4, CR Butlin3, M. Shah5, J. Darlong6, VV Pai7, SN Doni2, DA Hagge5, JAC Nery4, K. Neupane5, Y. Listiawan 8, M. Alinda 8, A. Maghanoy9, PG Nicholls, DNJ Lockwood1, S. L. Walker1 ** au nom du groupe d’études Erythema Nodosum Leprosum International.

ENL score, un score de gravité de l’ENL

Le score avait déjà été présenté à Pékin, il est de nouveau présenté après mise en œuvre « sur le terrain ». Pas beaucoup de critiques à faire sur les items du score, 10 en tout (1 « douleur » sur une échelle analogique de 0 à 100 – 2 « fièvre » – 3 « nombre de nouures » – 4 « inflammation des nouures » – 5 « nombre de zones avec des nouures » – 6 « œdème mains, pieds et face » – 7 « douleurs osseuses » – 8 « arthrites » – 9 « adénopathies » – 10 « hypertrophies et douleurs à la palpation nerveuse »), et 4 grades croissants de gravité (0, 1, 2, et 3). Le score permet de suivre l’efficacité du traitement et de faire une courbe de suivi avec notamment la visualisation des rebonds, et de prendre les décisions thérapeutiques en conséquence. C’est plutôt intéressant et scientifique dans un centre de référence national avec des médecins et suffisamment de malades, surtout si de nombreux centres à travers le monde partagent leur expérience et disposent ainsi d’un outil commun.

(MY Grauwin)

UTILISATION DE L'ECHELLE DE GRAVITE ENLLIST EN ALERT LEPROSY CLINIC EN ETHIOPIE EN TANT QU'OUTIL POUR EVALUER LA REPONSE DU PATIENT AU TRAITEMENT. S. M. Lambert, S. D. Nigusse, Abeba Mitike, S. Walker (Département de recherche clinique - Faculté des maladies infectieuses et tropicales, École d'hygiène et de médecine tropicale de Londres, Londres (Royaume-Uni), Centre ALERT, Addis-Abeba (Éthiopie)

Cicatrisation : quelle place pour le PRP (« plasma enrichi en plaquettes ») ?

Sur la cicatrisation, on sait depuis longtemps que l’eau, le savon et le gras fonctionnent bien sur le terrain. Cependant, une étude du Népal suggère l’efficacité de l’application de leucocytes et plaquettes autologues obtenus après une centrifugation du sang du malade (« plasma enrichi en plaquettes ») dans les plaies chroniques. Il reste à déterminer par des études complémentaires l’intérêt sur le terrain de cette pratique, que sa technicité (nécessité d’une centrifugeuse à portée de main) limite à certains centres de référence.

(MY Grauwin et A Mahé)

APPLICATION DE FIBRINE ENRICHIE EN LEUCOCYTES ET PLAQUETTES AUTOLOGUES (L-PRF) DANS LES ULCERES TROPHIQUES DE LA LEPRE: ÉTUDE CLINIQUE À L'HÔPITAL ANANDABAN DU NÉPAL. I. B. Napit, D. Shrestha, R. K. Maharjan, D. Rana1, P. Sapkota1, J.R. Sharma, S. Dulal, S. Koirala, N. R. Pinto, D. A. Hagge

A la recherche de nouveaux marqueurs diagnostiques

Le Pr Geluk et son équipe (Pays-Bas) ont présenté leurs travaux visant à améliorer la performance diagnostique des examens sanguins dans la lèpre. L’idée est de combiner des examens sérologiques classiques (anti-PGL1) et des marqueurs de l’immunité T, afin notamment d’identifier, parmi les contacts, ceux étant les plus à risque de lèpre maladie ; et également, si possible, d’évaluer la réponse à un traitement prophylactique chez ces patients (en les quantifiant). En l’état actuel, si les techniques sérologiques selon la technologie « UCP » apparaissent aussi fiables et d’usage, notamment sur le terrain, plus facile que les classiques tests ELISA (prélèvement au doigt), les résultats restent préliminaires et semblent donc avoir a priori un intérêt surtout chez les patients multibacillaires ou chez les contacts. Rappelons que les tests type Quantiféron n’ont pas montré d’intérêt au cours de la lèpre (positivité fréquente chez les PB mais peu de spécificité en contexte d’endémie tuberculeuse élevée).

(A. Mahé)

FINGERSTICK TEST QUANTIFYING HUMORAL AND CELLULAR BIOMARKERS INDICATIVE FOR M. LEPRAE INFECTION. P.L.A.M. Corstjens, A. van Hooij, E.M. Tjon Kon Fat, K. Alam, L.B. Vrolijk, S. Dlamini, M. Batista da Silva, J.S. Spencer, C.G. Salgado, J.H. Richardus, C.L.M. van Hees, and A. Geluk 
Jeepneys (Manille)

Résistance bactérienne

La résistance de M. leprae aux différents antibiotiques utilisables dans la lèpre est une préoccupation majeure. Certains pays semblent plus particulièrement concernés, notamment pour ce qui est de la résistance à l’antilépreux majeur qu’est la rifampicine. Aussi les communications du Brésil concernant ce paramètre étaient-elles particulièrement attendues. Des résultats concernant la région de Para (Amazonie) ont ainsi été présentés. Une résistance (déterminée par typage génétique recherchant les drug resistance determining regions) était retrouvée dans 2,7% des cas (6,7% des cas de rechutes). Ceci est déjà préoccupant, un autre point l’étant peut-être encore d’avantage reposant sur la constatation surprenante que certains patients de la série semblaient ne pas s’améliorer sous traitement malgré l’absence de résistance identifiée chez eux : y aurait-il donc d’autres loci encore non identifiés de résistance bactérienne ?…

PROFILE OF SNP TYPING AND DNA MUTATION FOR DRUG RESISTANCE IN STRAINS OF M. LEPRAE FROM LEPROSY PATIENTS IN PARÁ STATE, NORTHERN BRAZIL, AMAZON REGION R.C. Bouth, A. R. Gobbo, S.M. Silva, A.C.C. Messias, C. Avanzi,  S.T. Cole, J.G. Barreto , M.B. Silva, J.S. Spencer, C.G. Salgado

Par ailleurs, une étude menée dans un village reculé (amazonien) s’étant développé sur le site d’une ancienne léproserie a été présentée. Sur 758 sujets examinés, une lèpre multibacillaire a été diagnostiquée chez 37 d’entre eux (19 nouveaux cas, 18 rechutes) ; 43% présentaient une résistance ; 12 cas étaient multirésistants (dapsone et rifampicine). Il semblait exister une transmission intrafamiliale de souches résistantes. Ce scénario particulièrement alarmant, même s’il reste cantonné à une zone très particulière, incite à l’évidence à une grande vigilance.

EMERGING AND TRANSMISSION OF DRUG/MULTIDRUG RESISTANT Mycobacterium leprae IN A FORMER LEPROSY COLONY LOCATED IN THE BRAZILIAN AMAZON. Helena R. S D’Espindula, Patrícia S. Rosa, Ana C. L. Melo, Amanda N. B. Fontes, Amanda J. Finardi, Andréa F. F. Belone, Beatriz G, C. Sartori, Carla A. A. Pires, Cleverson T. Soares, Flávio B. Marques,Francisco J. D. Branco, Ida M. F. D. Baptista, Lázara M. Trino, Luciana R. V. Fachin, Marília B. Xavier, Marcos C. Floriano, Somei Ura, Suzana M. Diório, Wladimir F. B. Delanina, Milton O. Moraes, Marcos C. L. Virmond, Philip N. Suffys, Marcelo T. Mira 

(A. Mahé)